科技日报记者 吴纯新 通讯员 陈浩 6月13日，记者从武汉大学人民医院获悉，该院肿瘤中心宋启斌、姚颐、张平锋研究团队在肺癌病因学和放化疗应答研究上取得新突破，相关研究成果于最新一期《自然·化学生物学》杂志发表。
这项研究成果揭示了肿瘤细胞葡萄糖代谢异常对于促进肿瘤细胞的核苷酸合成、肿瘤生长及放化疗抵抗的新机制，为解决肺癌发生发展和治疗抵抗等核心问题，提供了新的理论基础和进一步转化的研究方向。
武大人民医院供图
当前，肺癌发生发展及治疗抵抗的分子基础是肺癌相关研究和临床治疗中迫在眉睫的“卡脖子”问题。
代谢重编程是包括肺癌在内的恶性肿瘤主要特征，一直以来是肿瘤研究领域重点和热点。代谢重编程促进大量的代谢中间产物的合成，以满足其快速生长与增殖需求，其中包括作为生命物质基础DNA和RNA的基本构成单位——核苷酸。核苷酸还参与细胞信号转导等一系列重要生物学事件。
前期研究表明，大多数肿瘤细胞中的核苷酸从头合成途径普遍存在异常激活，并导致肿瘤的恶性转化及治疗抵抗，但其中的关键分子机制尚未阐明，是该领域中重要的核心科学问题。
围绕这个科学问题，上述科研团队携手美国乔治城大学裴华东教授团队，发现肺癌细胞葡萄糖代谢异常造成的O-GlcNAc修饰增加，在核苷酸从头合成及肺癌发生和放化疗抵抗中发挥关键作用。
该研究还发现，肺癌细胞葡萄糖代谢异常活跃，会造成核苷酸从头合成途径中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的O-GlcNAc修饰上调及活性显著增加。O-GlcNAc糖基转移酶介导的PRPS1 O-GlcNAc修饰不仅促进PRPS1从单体到六聚体转化，且解除了核苷酸产物对PRPS1自身的反馈抑制效应，通过不同机制增强PRPS1的催化酶活性，因而进一步导致肺癌细胞的核苷酸从头合成异常增加、恶性增殖及放化疗抵抗。
此外，研究人员应用精细化细胞及分子生物学技术进行体外研究，还利用动物模型和临床样本检测及大数据分析从不同维度证实了这一观点。
据介绍，武汉大学人民医院肿瘤中心青年医师陈露露博士为该论文第一作者，这项研究证实O-GlcNAc修饰在肺癌病因学中的关键作用。
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