众所周知，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗显著改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗现状，并已成为所有分期NSCLC的重要治疗手段，但有关老年晚期NSCLC患者的免疫治疗策略亟待进一步明确。

近日，武汉大学人民医院肿瘤中心章必成教授团队发表一篇综述：《老年晚期非小细胞肺癌免疫治疗策略》，文章结合现有的循证医学证据和临床真实世界的观察，评估临床研究中老年晚期NSCLC患者的生存数据，提出现阶段老年晚期NSCLC免疫治疗的策略：在体能状态（PS）评分＜2的老年晚期NSCLC患者中使用ICIs单药、ICIs双药联合、ICIs联合化疗等方案，能获得与年轻患者相近的生存获益和耐受性；但随着年龄继续增长（尤其是≥80岁），疗效降低且免疫相关毒副反应（irAEs）发生率逐步增加，因此高龄晚期NSCLC患者应慎重选择ICIs治疗。此外最重要的是，相较于年龄，PS评分才是导致患者无法接受免疫治疗以及较差生存结局的关键因素。

章教授告诉记者，NSCLC常发生于老年人，约半数患者确诊时年龄超过70岁。由于年龄较大，老年NSCLC患者会出现对传统治疗手段不敏感、治疗耐受性差和药物不良反应大等情况。近年来，以ICIs为代表的免疫疗法彻底改变了包括老年人在内的所有分期NSCLC患者的治疗方案。但ICIs在给老年晚期NSCLC患者带来更长生存获益的同时，也会出现不同程度的irAEs，严重影响患者的生活质量。目前仅少数临床研究纳入老年患者，使得该群体的临床代表性明显不足，而在真实世界中，老年NSCLC群体数量庞大，因此亟需探究其ICIs治疗策略。

PART.1

高龄（≥80岁）患者应慎重选择ICIs单药治疗

目前临床应用较多的ICIs单药主要包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和纳武利尤单抗等PD-1/L1抗体，涵盖晚期NSCLC的一线和二线治疗。

已经有多项注册临床研究涉及了老年NSCLC患者。以帕博利珠单抗为例，一项评估老年晚期NSCLC人群（≥75岁）单用帕博利珠单抗治疗的荟萃分析纳入KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042三项大型随机对照研究（RCTs），包括264例≥75岁、PS评分0-1分的老年NSCLC患者。结果显示，对PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）≥1%的老年患者，相比于传统化疗，帕博利珠单抗可延长4个月的中位总生存期（OS）；在PD-L1 TPS≥50%的老年患者中，帕博利珠单抗显著改善OS（23.1个月vs.8.3个月），PD-L1表达水平越高，帕博利珠单抗的临床获益越显著。然而，KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究的年龄分层结果显示，≥75岁晚期NSCLC患者的生存获益显著低于＜75岁患者。

大型真实世界研究和回顾性研究数据支持老年晚期NSCLC患者使用ICIs，但随着年龄增长，生存获益变差。来自美国国家癌症数据库的真实世界研究纳入≥75岁晚期NSCLC患者24 136例，发现接受ICIs治疗患者OS明显长于未接受者（HR=0.61，P<0.000 1）。荷兰大型回顾性研究纳入接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者2 302例，≥75岁患者OS率与年轻患者相似。一项意大利多中心回顾性研究探索≥75岁NSCLC患者使用PD-1单抗的有效性，发现以80岁为分界的老年患者OS率未见差异。一项大型荟萃分析纳入34项研究的20 511例不同肿瘤类型晚期患者，结果显示ICIs治疗组（＜65岁、65-75岁）的OS改善有统计学意义，但≥75岁患者改善较小。一项更高年龄分层的回顾性研究显示，≥80岁晚期NSCLC患者接受ICIs治疗后的OS仅为3.62个月，而＜80岁OS超过12.92个月。一项多中心队列研究探索接受ICIs治疗的不同年龄段晚期NSCLC患者OS趋势，发现ICIs最大获益人群是<75岁患者，且年龄与OS呈负相关。

因此，作者认为老年晚期NSCLC患者可根据PD-L1表达情况选用PD-1单抗等作为一线或二线治疗手段，但高龄（≥80岁）患者应慎重选择。

PART.2

不推荐≥75岁晚期NSCLC患者应用ICIs双药方案

基于CheckMate 227和CheckMate 9LA研究，纳武利尤单抗联用伊匹木单抗以及双ICIs联合短疗程化疗方案被美国食品药品管理局（FDA）批准用于无驱动基因突变且PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者的一线治疗，从而拉开晚期NSCLC双ICIs治疗时代序幕。CheckMate 227研究结果显示，相比化疗，双ICIs能给65-74岁年龄区间的晚期NSCLC患者带来生存获益（16.6个月 vs.14.5个月），≥75岁患者也有获益（13.5个月 vs.11.4个月），但获益率有所下降。此外，亚裔人群生存数据与总体人群一致，在部分方面甚至表现更好。在CheckMate 9LA研究中，双ICIs联合2周期化疗对65-74岁患者疗效显著，OS的HR为0.62（0.46-0.85），但≥75岁患者疗效不佳（HR=1.21）。

因此，笔者认为，65-74岁年龄区间的NSCLC患者可选用双免疫或双免疫联合短疗程化疗，但基于双免疫治疗的irAEs发生率较高，不推荐≥75岁患者使用此方案。

PART.3

≥75岁且PD-L1阳性晚期NSCLC患者最好选用免疫单药

作为ICIs代表药物，以帕博利珠单抗为代表的进口药物在一线免疫联合化疗领域占据重要地位。多项探索帕博利珠单抗联合化疗的RCTs达到主要研究终点，亚组分析显示对多种病理类型的老年晚期NSCLC患者均有较好疗效。KEYNOTE-189研究对比安慰剂联合化疗，应用帕博利珠单抗联合化疗的≥65岁非鳞NSCLC患者OS的HR为0.64（0.43-0.95），无进展生存期（PFS）的HR为0.75（0.55-1.02）。KEYNOTE-407研究显示帕博利珠单抗联合化疗对老年肺鳞癌患者的生存数据也表现出具有临床意义的改善。

虽然免疫联合化疗能提升老年晚期NSCLC患者生存获益，但可能疗效和安全性不如免疫单药。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报道了一项日本多中心大样本回顾性队列研究，比较≥75岁晚期NSCLC患者使用免疫联合化疗或免疫单药的疗效和安全性。结果显示相比于免疫单药，ICIs联合化疗并未改善患者生存率，并且3级及以上irAEs发生率有所增加（24.3% vs.17.9%，P=0.03）。

笔者认为，＜75岁晚期NSCLC患者一线接受免疫联合化疗，生存获益和毒副反应均与年轻患者类似；但在≥75岁且PD-L1阳性的晚期NSCLC患者中，最好选用免疫单药。

PART.4

影响ICIs疗效的究竟是年龄还是PS评分？

NSCLC多发生于老年患者，老年患者往往脏器功能退化、PS评分较差，那么对于老年NSCLC患者来说，影响ICIs疗效的究竟是年龄还是PS评分？

已有临床研究开始探索特殊人群应用ICIs的疗效。CheckMate 153研究根据PS≥2和年龄≥70岁分组，探讨两类特殊人群应用纳武利尤单抗的疗效。≥70岁分组患者的中位OS为10.3个月，但PS≥2分组的中位OS仅4个月。CheckMate 171研究共纳入NSCLC患者811例，其中103例患者PS=2分、278名患者≥70岁、125名患者≥75岁，结果显示总体、≥70岁和≥75岁患者的中位OS大致相同（分别为10.0个月、10.0个月和11.2个月），但PS=2分人群的中位OS仅为5.2个月。针对ICIs在不同年龄层（＜70岁、70-79岁和≥80岁）NSCLC患者的回顾性研究指出，高龄与ICIs疗效降低无关，影响疗效的唯一变量是PS评分。汇总美国国家癌症研究所监测，流行病学和最终结果数据库（SEER）数据库中应用ICIs治疗的1 256例年龄≥65岁NSCLC患者的大样本分析认为，较高的PS评分与患者死亡风险增加相关。荷兰的大样本回顾性分析也指出，PS≥2的患者通常生存结局较差。一项队列研究纳入75例≥70岁NSCLC患者，PS＜2和≥2分组中位OS分别为13.7个月和3.8个月，PS≥2分组的ICIs停用率、糖皮质激素使用率和治疗期间住院率相对更高。

因此，高龄可能与较差预后无直接关联，PS评分或是影响预后的关键因素。PS≥2分患者不仅不能受益于ICIs治疗，反而可能由于irAEs出现导致OS显著降低。2022年，CSCO发布的《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》指出，老年肿瘤患者（65~75岁）接受ICIs的有效性和安全性与年轻患者相当，但超过75岁老年患者需要谨慎评估；老年患者致死性irAEs发生率较高，建议给予ICIs治疗前对其主要脏器功能、合并症、认知功能、营养状态、心理状态、社会支持及伴随用药等进行综合评估。笔者认为，无论年龄大小，只要患者PS评分较好（0-1分），ICIs都应纳入考虑，并且考虑到化疗的毒性，ICIs甚至是适用于老年患者的唯一治疗方案；PS=2分的患者或是ICIs治疗的潜在获益人群，但暂无高级别循证医学证据支持，建议结合患者治疗目标后谨慎使用；对PS≥3分的患者，不推荐给予ICIs治疗，可考虑使用支持治疗。

专家简介

章必成 教授

武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科副主任
主任医师，副教授，博士，博士生导师
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
中国老年医学学会肿瘤学分会委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员
《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家
《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家