本报讯 近日，Nature出版集团子刊Communications Biology(通讯生物学)在线发表了武汉大学人民医院肾内科王惠明教授课题组在肾脏纤维化调控方面的新进展。该项研究发现了一种新的肾脏内源性抗纤维化分子JLP（JNK-associated leucine zipper protein，JLP），为寻找阻止慢性肾脏病进展提供了新的治疗靶点和思路。

肾脏纤维化是肾脏功能丧失的结构基础，也是各种肾脏疾病进展至肾衰竭的共同通路。肾小管上皮细胞（Tubular Epithelia Cells, TECs）被认为是肾间质纤维化进程的启动者也是受害者，TGF-β1则是关键的促纤维化分子。TGF-β1具有强大的促纤维化效应，包括诱导TECs上皮间质转化（EMT）、凋亡、细胞周期阻滞，以及促进细胞外基质（ECM）堆积。

前期研究发现，直接阻断TGF-β1拮抗纤维化在疾病动物模型上观察到了一定的疗效，但是临床试验的效果令人失望。这促进人们探寻其它拮抗肾脏纤维化的策略。理论上，纤维化是组织对损伤的一种修复机制，纤维化失控导致了组织结构的毁损。除了促纤维化机制，机体应该也存在纤维化拮抗机制。通过调动抗纤维化机制，恢复二者的平衡可能是更合理的治疗策略。

此前，人们已发现肾脏内源性抗纤维化分子如Klotho及BMP-7，其中Klotho主要在肾脏远端小管高表达，BMP-7则主要在集合管高表达，但是近端肾小管尚未发现存在类似内源性抗纤维化分子及机制。

王惠明教授课题组发现，主要表达于近端小管的分子JLP，具有全面对抗TGF-β1促纤维化效应的功能，构成了近端肾小管重要的纤维化防控体系（图1）。JLP在纤维化肾组织（UUO小鼠以及CKD1-5期患者）表达水平明显降低。整体或TECs特异性敲除jlp基因显著加重UUO小鼠肾脏纤维化损伤，而TECs特异性过表达jlp基因小鼠则可能明显减轻纤维化损伤。JLP抗纤维化的机制在于它能全面对抗TGF-β1的促纤维化效应（包括抑制自噬），JLP与TGF-β1组成了一个调控TECs纤维化的负反馈回路（图2）。

JLP是JNK相互作用蛋白家族的一种支架蛋白，除了控制MAPK信号转导途径外，还参与了细胞内囊泡转运过程。最近的研究表明JLP在多种肿瘤细胞中表达上调，其上调与肿瘤的发生有关。王惠明教授课题组的研究表明JLP与器官纤维化疾病也密切相关。此外，他们的研究还发现JLP具有抑制自噬的作用，也侧证了自噬是肾脏纤维化进展的有害因素。

肾内科博士研究生颜奇、博士后朱凯、美国Mayo Clinic内科学系博士后张璐为该文并列第一作者。武汉大学人民医院肾内科王惠明教授为该文通讯作者。

图1. JLP与Klotho、BMP-7在肾小管不同部位组成了肾脏纤维化防控体系

图2. JLP / TGF-β1组成了肾脏纤维化进程中的负调控回路

附论文信息:

Yan, Q., Zhu, K., Zhang, L. et al. A negative feedback loop between JNK-associated leucine zipper protein and TGF-β1 regulates kidney fibrosis. Commun Biol 3, 288 (2020).

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-020-1008-z